DNA 甲基化与癌症XX DNA 甲基化• DNA 甲基化是通过DNA 甲基转移酶（DNMTs ）将甲基从S- 腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶的5 位来完成的，参与调控基因的表达和细胞分化的过程，在哺乳动物的发育中有重要的作用。• 其特点有：• DNA 甲基化是重要的表观遗传修饰• 主要发生在DNA 的CpG 岛• 通过DNA 甲基转移酶（DNMTs ）来完成• 可分为高甲基化和低甲基化DNA 的高甲基化与低甲基化• 高甲基化：意味着基因的沉默• 低甲基化：意味着基因的激活 基因突变与DNA 甲基化• 对不同肿瘤细胞的DNA 分析表明，癌变细胞中出现基因突变的概率要远远低于预期，而在转录组范围内检测结肠直肠癌中由启动子高甲基化引起的基因表达抑制，发现高达5% 的已知基因在肿瘤细胞中发生了异常的启动子高甲基化。• 因此可以推测，与基因突变相比，DNA 甲基化改变在细胞恶变过程中可能发挥了更大的作用。肿瘤细胞具有以下特征：• 1. 逃避细胞死亡( resisting cell death ) • 2. 对生长抑制信号不敏感( evading growth suppressors )• 3. 诱导新血管生成( inducing angiogenesis) • 4. 无限的复制潜能（enabling replicative immortality)• 5. 组织浸润和转移（activating invasion and metastasis)• 6. 持续的增殖信号（sustaining proliferative signaling)• 近几年的研究发现，特定基因的DNA 高甲基化在这些过程中均发挥重要作用1.DNA 甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制• p53 基因是一个重要的抑癌基因，可以促使损伤细胞发生凋亡INK4a /ARF 基因启动子区域的甲基化使p14ARF 表达下降MDM2 表达上升结合p53使p53 发生蛋白质水平的降解使细胞逃离p53引起的凋亡（p14ARF 的作用是抑制MDM2 表达）1.DNA 甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制• BNIP3 ，是一个凋亡相关因子，它定位于线粒体，可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡BNIP3 启动子区高甲基化引起BNIP3 表达沉默导致细胞逃避缺氧时的凋亡2.DNA 甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制• 细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制，其中由pRb 参与的G1 / S 检测点调控尤其重 要。正常情况下：p16 蛋白CDK4 /6结合CDK 复合物与周期蛋白D 结合阻止pRb 不能磷酸化促使未磷酸化的pRbE2F结合阻止细胞从G1期进入S 期起到抑制细胞生长的作用2.DNA 甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制• DNA 甲基化发生时：p16 ...
